Grealish, el récord británico de 118 millones de euros que firmó con el Aston Villa, iluminó el Etihad Stadium después de cortar el interior desde la izquierda antes de irse a casa para poner el 4-2.
En un partido extraordinario, Nathan Ake puso al equipo de Pep Guardiola por delante con un potente cabezazo, el décimo jugador diferente en marcar con la camiseta del City esta temporada, antes de que un calamitoso gol en propia meta de Nordi Mukiele duplicara la ventaja.
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El defensa francés se equivocó terriblemente en sus ángulos cuando su intento de cabezazo de regreso a su portero después de la entrega de Kevin de Bruyne terminó en la red.
Sin embargo, el City no hizo las cosas a su manera, y Mukiele compensó su error al jugar un papel en el gol de Christopher Nkunku para poner el 2-1 antes de que Riyad Mahrez recuperara el colchón de dos goles con un penalti después de que Lukas Klostermann manejara.
Nkunku dio esperanzas al RB Leipzig con un cabezazo solo para Grealish a su segundo para el club con un final delicioso.
El exjugador del Paris St-Germain, Nkunku, completó su hat-trick, pero Joao Cancelo agregó un quinto impresionante y el suplente Gabriel Jesus un sexto para preparar al City para su mayor prueba en el Grupo A a domicilio ante el PSG el 28 de septiembre.
El RB Leipzig terminó con 10 hombres después de que el exjugador del Manchester City Angelino fuera expulsado en el minuto 79 por una segunda tarjeta amarilla.