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El chileno Alexis Sánchez (minuto 31) consiguió el primer gol del partido contra su anterior equipo y poco después llegó el segundo del United, obra de Jesse Lingard (33).
El gabonés Pierre-Emerick Aubameyang (43) acortó para el Arsenal antes del descanso, pero en la recta final el francés Anthony Martial (82) puso la sentencia definitiva en el Emirates Stadium.
La noche de pesadilla para el Arsenal fue completa con la lesión de su defensa y capitán Laurent Koscielny, que fue cambiado tras dañarse la mandíbula en una acción con el belga Romelu Lukaku, que le golpeó con uno de sus pies en el rostro cuando intentaba recuperar el equilibrio.
El francés de 33 años había regresado a la competición a mediados de diciembre, después de haber sido operado en un tendón de Aquiles en mayo, motivo por el cual no estuvo con su selección en el Mundial ganado por los Bleus en Rusia.
La cuarta ronda de la FA Cup continúa el sábado con seis partidos, entre los que destaca el duelo entre dos primeras, el Manchester City y el Burnley.
Para el domingo quedarán los dos últimos cruces, un derbi entre Crystal Palace y Tottenham, antes de que el Chelsea reciba al Sheffield Wednesday, de segunda.