Las series en casa y fuera de casa entre los ganadores de los octavos de final se llevarán a cabo del 20 al 21 de octubre (partidos de ida) y del 2 y 3 de noviembre (partidos de vuelta).
Los emparejamientos para la tercera ronda de la competencia y el camino de cada club a la final se determinaron en el sorteo oficial el miércoles 16 de junio.
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El calendario para los partidos de cuartos de final de la SCL de 2021 es el siguiente, con el club local en la primera lista y los horarios de inicio en Eastern Hora (hora local):
Cuartos de final - Partidos de ida
Miércoles 20 de octubre de 2021
(4:00 PM) Santos de Guapiles (CRC) vs Forge FC (CAN) - Estadio por confirmar
Jueves 21 de octubre de 2021
(6:00 PM) Deportivo Saprissa (CRC) vs Comunicaciones FC (GUA) - Estadio Ricardo Saprissa Ayma, San José, Costa Rica
(08:00 PM) CD Marathon (HON) vs FC Motagua (HON) - Estadio Olímpico Metropolitano, San Pedro Sula, Honduras
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Cuartos de final - Segundos partidos
Martes, 2 de noviembre de 2021
(08:00 PM) Forge FC (CAN) vs Santos de Guápiles (CRC) - Tim Hortons Field, Hamilton, ON, Canadá
(08:15 PM) FC Motagua (HON) vs CD Marathón (HON) - Estadio Tiburcio Carias Andino, Tegucigalpa, HON
Miércoles 3 de noviembre de 2021
(07:00 PM) Comunicaciones FC (GUA) vs. Deportivo Saprissa (CRC) - Estadio Guamuch Flores, Ciudad de Guatemala, GUA
